top of page

Yeni Nesil Gen Terapisi ile Cilt Gençleştirme


Şekil 1. İnsan Deri Hücresi [1].

Son yıllarda genetik alanında yürütülen başarılı çalışmalar neticesinde yeni teknolojilerin temellerinin atılması çeşitli hastalıkların tedavilerinde bir dönüm noktası olmuştur. Bu çalışmalardan biri olan gen terapisi hem son dönemdeki gelişmeleri ile hem de vaat ettiği geleceği ile bu çalışmaların tartışmasız en göze çarpanıdır. Nükleik asit iletimi ve insan genomunun manipülasyonu sayesinde nöromüsküler hastalık ve kanserden kalıtsal körlüğe kadar birçok hastalığın tedavisi bu yöntem ile mümkün olmaktadır [2]. Bu zamana kadar yapılan gen terapilerinden en çok bilinenleri ise oligonükleotit bazlı tedavi olan Spinraza ve in vivo gen terapisi olan Zolgensma’dır. Bu tedaviler, hastalığa sahip insanların yaşamlarını değiştirirken, oldukça geniş bir etkiye sahip olduklarından dolayı diğer hastalıklar için tedavilerin geliştirilebileceği bir temel oluşturur [2].

Gen terapisinin kullanılabileceği alanlardan biri de cilt hastalıklarıdır. Vücuttaki en büyük organ olan cilt, vücudu nem, mekanik, UV ve diğer yaralanmalara karşı korumaktadır. Ayrıca, bağışıklık savunma işlevleri ve duyusal algılama dahil olmak üzere birçok hayati göreve sahiptir [3]. Oldukça karmaşık bir yapısal organizasyona sahip olan cilt; epidermis, dermis ve hipodermis olmak üzere üç katmandan oluşur [4]. Cilt bütünlüğünün ve çok yönlü performansının korunması katmanlı yapıyı oluşturan ve destekleyen bir dizi farklı hücre tipine dayanır. Bu hücrelerin her biri fiziksel hücre etkileşimlerini, aralarındaki iletişimi ve belirli işlevleri kolaylaştıran spesifik moleküller salgılar [3]. Cildin doğal yaşlanma süreci bu moleküllerin çoğunun üretimindeki düşüş ile ilişkilidir. Diğer bir yandan, erken yaşlarda dahi ortaya çıkabilen tek genlerdeki mutasyonlar çok sayıda cilt hastalığına sebep olmaktadır. Her iki durumda da cilt yaşlanmasını yavaşlatabilecek ve monogenik cilt hastalıklarına müdahale edebilecek hedefe yönelik terapötikler mevcut değildir. Yaygın olarak uygulanan tedaviler mevcut olsa da bu tedaviler yalnızca hafifleticidir ve semptomların şiddetini azaltarak görünür hasarın gizlenmesine olanak sağlar. Gen terapisi ise bu durumların ortadan kaldırılmasında en etkili yol olarak görülmektedir. Ancak insan derisinin bariyer görevi görmesi biyomakromoleküllerin emilimini önemli ölçüde sınırlamakta ve dolayısıyla nükleik asit yüklerinin verimli bir şekilde verilmesini engellemektedir [4]. Bu engelin üstesinden gelebilecek ve deriye nükleik asit aktarımını yapabilecek taşıyıcıların geliştirilmesi gen terapisi alanında çalışan birçok bilim insanının odak noktası haline gelmiştir. Bu zamana kadar üretilen taşıyıcılar arasından viral vektörler hem bölünen hem de hareketsiz hücreleri enfekte yeteneklerinden dolayı şu anda gen aktarımı için en etkili taşıyıcılardır.

Virüsler, hücrelere etkili bir şekilde girebilirler. Ulaşılması zor ve oldukça spesifik hücrelere ulaşabilmeleri ile gönderilmesi hedeflenen diziler için güçlü dağıtım araçları olarak görev alabilmektedir. Bu özelliklerinden dolayı viral vektör gen terapileri, gen ekspresyonunu modifiye etmek için kullanılabilir ve geniş bir hastalık yelpazesini tedavi etme esnekliği sunabilmektedir [5]. Bu zamana kadar obezite, tip II diyabet, kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği gibi yaşa bağlı gelişen hastalıkların tedavisinde adeno ilişkili virüs (AAV) kullanılmıştır [6]. Yapılan gen tedavisi klinik denemelerinin ise %70'i viral vektör tabanlı olmuştur [4].


Şekil 2. Viral Vektörün Hücreye Girişi [7].


Harvard Üniversitesi Wyss Enstitüsünden multidisipliner bir ekip ise cildi gerçekten iyileştirebilecek ve hedefe yönelik tedavi sağlayabilecek kapsamlı bir gen terapisi platformu oluşturdu. Bu platform, cilt hücresine özgü adenovirüs ile ilişkili (AAV) gen dağıtım araçları ile desteklenmiş yeni hesaplamalı bir hedef keşif platformudur [3]. Ayrıca bu terapi cildin etkilenen bölgelerine genetik yüklerin yeni bir biyomalzeme aracılığıyla yerel iletimini sağlamaktadır. Genetik hastalıkların patolojisinin genellikle yaşa bağlı belirli dejenerasyonları tekrarladığını gözlemleyen ekip, bu yeni nesil gen tedavisi platformu ile hem cilt hastalıklarını hem de yaşlanmayı hedef almaktadır. Çalışmada, monogenik hastalıklar ve yaşlanan cilt tarafından paylaşılan spesifik molekülerin işlev bozukluklarını tanımlamak için çeşitli analizler kullanılmakta bu analizler doğrultusunda genetik cilt yaşlanması ağı oluşturularak genetik hedefler saptanmaktadır.


Şekil 3. Hücre çekirdeklerinin (mavi), dermal cilt fibroblastlarının (yeşil) ve epidermal kök hücrelerin (beyaz) görüntülendiği epidermis. Bir floresan raportör geninin, önemli cilt bölmelerini dolduran bu cilt hücrelerine başarılı bir şekilde iletilmesi, kırmızı renk kazanımı ile tespit edilmiştir [3].


Ek olarak bu platform, geleneksel enjeksiyonlardan farklı olarak bir polimerik dağıtım sistemi kullanır ve deri hücresini enfekte eden AAV vektörlerinin polimer cihazlara formülasyonunu sağlayarak transdermal iletimi gerçekleştirmeyi amaçlamaktadır. Gen tedavisi ajanları ve farmakolojik moleküllerin geçici doku mikrokanalları ile doğrudan cilt dokularına iletilmesiyle yüksek lokal terapötik konsantrasyonların elde edilmesine olanak tanıyan hızlı mikro ölçekli kütle aktarımını sağlamaktadır [3]. Böylelikle, ağrıyı ve konakçı bağışıklık tepkisini minimumda tutabilmektedir.

Cilt ile ilgili hastalıklar için gen terapisi, insan derisinin kolay erişilebilirliğine ve acil tıbbi ihtiyaca rağmen bu zamana kadar diğer uygulamalara göre daha az ilgi görmüştür. Ancak, son dönemlerde yapılan çalışmalar doğrultusunda cilt hastalıklarının kalıcı olarak tedavi edilebilmesinde oldukça umut vaat eden bir yöntem olarak öne çıkmaktadır.


KAYNAKÇA

  1. Premier Research, “Gene Therapy in Dermatology: Transfer Techniques and Delivery Systems”, Mar. 2020. Erişim Tarihi: 10.09.2022, Erişim Adresi: https://premier-research.com/gene-therapy-in-dermatology-transfer-techniques-and-delivery-systems/

  2. Bulaklak, K., Gersbach, C.A. “The once and future gene therapy”. Nat Commun 11, 5820 (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19505-2

  3. Milanova D., Thompson, D., George Church. “MRBL: Next-Generation Gene Therapy for Molecular Skin Rejuvenation” Wyss Institue, Erişim Tarihi: 08.09.2022,Erişim Adresi: https://wyss.harvard.edu/technology/mrbl-next-generation-gene-therapy-for-molecular-skin-rejuvenation/

  4. Ain, Q. U., Campos, E., Huynh, A., Witzigmann, D., & Hedtrich, S. (2021). “Gene Delivery to the Skin - How Far Have We Come?”. Trends in biotechnology, 39(5), 474–487. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2020.07.012

  5. Capra, E., Godfrey, A., Loche, A., Smith J. (2021). “Gene-therapy innovation: Unlocking the promise of viral vectors” McKinsey& Company. Erişim Tarihi: 08.09.2022, Erişim Adresi: https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/gene-therapy-innovation-unlocking-the-promise-of-viral-vectors

  6. Davidsohn, N., Pezone, M., Vernet, A., Graveline, A., Oliver, D., Slomovic, S., Punthambaker, S., Sun, X., Liao, R., Bonventre, J. V., & Church, G. M. (2019). “A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(47), 23505–23511. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1910073116

  7. Gene Therapy for Psychiatric Disorders - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Schematic-of-Gene-Therapy-With-Viral-Vectors-a_fig3_10920750 [accessed 15 Sep, 2022]





29 görüntüleme0 yorum

Son Yazılar

Hepsini Gör
bottom of page