Kanser Tedavisinde Anti-Telomeraz Tedavisi

Yakınlaştırıp kromozomlarınızdan birinin ucundaki DNA'ya bakabilseydiniz, ne görürdünüz? aslında bulacağınız şey tek bir dizidir, -TTAGGG- defalarca, yüzlerce, hatta binlerce kez tekrarlanır.

Kromozomların en uçlarındaki tekrarlayan bölgelere telomer denir. Telomerik DNA, çift sarmallı DNA sekansının kodlamayan, ardışık 5 ′-(TTAGGG)n -3′ tekrarları ve ardından gelen 3′G bakımından zengin tek sarmallı çıkıntı (150–200 nükleotid uzunluğunda) içerir.[5] Bu yapılar ilk olarak 1930'larda Hermann Muller tarafından tanımlanmış ve daha sonra yoğun bir çalışma konusu olmuştur [1].


Telomerler, kromozomların iç bölgelerini koruyan kapaklar görevi görür. Telomeraz aktivitesi, çok sayıda hücresel gelişim seviyesinde sıkı bir şekilde düzenlenir. DNA replikasyonunu her gerçekleştirdiğinde, kromozomlar replikasyon başına yaklaşık 25-200 baz (A, C, G veya T) kısalır. Bununla birlikte, uçlar telomerler tarafından korunduğu için, kromozomun kaybolan tek yeri telomer kısımlarıdır [2].


Şekil 1: Telomer kapakları [3]


Telomer kısalması hücrelerin yaşlanmasına bağlanmıştır. Hücre bölünmesi sırasında telomer kısalmasına iki ana faktör katkıda bulunur: son replikasyon sorunu ve oksidatif stres. Bakteriyel kromozomların aksine, ökaryotların kromozomları doğrusaldır (çubuk şeklinde), yani uçları vardır. Bu uçlar, DNA replikasyonu için bir problem oluşturur. Kromozomun en ucundaki DNA parçaları, her bir replikasyonda tam olarak kopyalanamaz, bu da kromozomun kademeli olarak kısalmasına neden olur. Oksidatif stres, her hücre bölünmesinde 50-100 baz çifti kaybına neden olur. Vücuttaki oksidatif stres miktarının sigara ve stres gibi yaşam tarzı faktörlerinden etkilendiği düşünülmektedir. Telomer çok kısaldığında, kromozom kritik bir uzunluğa ulaşır ve artık kopyalanamaz. Bu kritik uzunluk, hücrenin programlanmış hücre ölümü olarak da bilinen apoptoz adı verilen bir süreçle ölmesini tetikler [3].

Şekil 2: Telomere kısaltması [2]


Telomeraz, bir ters transkriptaz enzim katalitik alt biriminden ve telomer sentezi için şablon dizisini içeren ve çoğu ökaryotta doğrusal kromozom bakımı için gerekli olan uzun bir kodlamayan RNA'dan oluşan bir ribonükleoprotein kompleksidir [4].Telomeraz sadece somatik hücrelerimizde çok düşük konsantrasyonlarda bulunur. Bu hücreler düzenli olarak telomeraz kullanmadıklarından, yaşlanırlar ve normal işlevlerinde bir azalmaya yol açar. Telomeraz enzimi, germ hücrelerinde ve erken embriyogenez sırasında aktiftir ve gelecek nesil için telomer uzunluğunun yenilenmesini sağlar. Bu hücreler yaşlanma belirtileri göstermez. Telomeraz ayrıca kanser hücrelerinde yüksek seviyelerde bulunur. Bu, kanser hücrelerinin ölümsüz olmasını ve kendilerini kopyalamaya devam etmesini sağlar. Kanser hücrelerinde telomeraz aktivitesi kapatılırsa, telomerler kritik uzunluğa ulaşana kadar kısalır, bu sayede kanser hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde bölünerek tümör oluşturmasını önlenecektir. Telomerazın etkisi, hücrelerin çoğalmaya devam etmesini ve yaşlanmayı önlemesini sağlar [3].


Pek çok polimeraz gibi, telomeraz da bir primer 3′ hidroksil grubuna nükleotid eklemesini katalize eder. Ayrıca, telomerazlar, işlemsel tekrarların eklenmesiyle bir primeri genişletme konusunda olağanüstü bir yeteneğe sahiptir. Telomeraz enzimi, telomerik tekrara tamamlayıcı bir dizi içeren özel bir RNA molekülüne bağlanır. Bu tamamlayıcı RNA'yı şablon olarak kullanarak telomer DNA'sının sarkan ipliğini genişletir. Çıkıntı yeterince uzun olduğunda, çift sarmallı DNA üreten normal bir RNA primeri ve DNA polimeraz tarafından eşleşen bir sarmal yapılabilir [2].


Şekil 3: Telomerazın Çalışma Prensibi [6]


Ökaryotik hücrelerde kromozomların uçlarını korumak ve kromozom stabilitesini sürdürmek için telomerlere ihtiyaç vardır. Çoğu somatik hücre, telomerlerin kritik kısalmasına neden olmak için yeterli hücre bölünmesine maruz kaldıkları için replikatif yaşlanmaya girer. Replikatif yaşlanma, tümör progresyonunda önemli bir engeldir çünkü malign tümörler, sınırsız proliferasyon potansiyeli kazanmak için telomerazı yeniden aktive etmek veya alternatif telomer mekanizmasını uzatmak zorundadır. Çoğu insan tümörü, aktif telomeraz enzimini eksprese ederek farklılaşmış hücrelerde onları ölümsüz kılar. Bununla birlikte, telomeraz dışında, kromozom uzunluğunu korumak için kullanılan başka mekanizmalar vardır; meyve sineği Drosophila melanogaster gibi bazı organizmalarda, retrotranspozon benzeri elementler alternatif olarak kromozomların uçlarındaki DNA'yı yenilemek için kullanılır. Bazı telomeraz negatif tümör soyları, telomerlerin alternatif uzaması olarak bilinen rekombinasyona dayalı bir DNA replikasyon mekanizması kullanarak telomerlerini koruyabilirler [4].


Telomer uzunluğu ve telomeraz aktivitesi, kanserin başlaması ve tümörlerin hayatta kalması için çok önemlidir. Normal hücrelerde telomer kısalması, genom istikrarsızlığını artırabilir ve potansiyel olarak kanserin erken aşamalarının başlamasını uyarabilir. Kanser genellikle yaşla ilgili bir genetik hastalıktır ve yalnızca normal hücreler belirli bir süre boyunca genomik dengesizlik ve replikatif ölümsüzlük yeteneği kazandığında ortaya çıkar. Tümörlerin büyük çoğunluğunda telomeraz adı verilen bir enzim tarafından tutulurlar. Telomer uzunluğu korunumu ve telomeraz ekspresyonunun altında yatan mekanizmalar, transkripsiyonel, transkripsiyon sonrası ve epigenetik regülasyonu içerir ve bu mekanizmaların derinlemesine anlaşılması, hastalığın erken teşhisi için yeni biyobelirteçler ve hedefler sağlayabilir [5].


İlerleyen hücre bölünmeleri sırasında normal somatik hücrelerdeki işlevsiz telomerler, hücresel yaşlanmayı tetikleyen DNA hasarı tepkilerini ortaya çıkarır. Onkojenik değişiklikler kazanan hücreler, yaşlanmayı atlar ve çok sayıda kritik olarak kısaltılmış telomer krizi başlatana kadar bölünmeye devam eder. HTERT (telomerazı kodlayan TERT geni) genellikle neredeyse tüm somatik hücrelerde susturulmasına rağmen, insan kanserlerinin ~%90'ında önemli ölçüde ifade edilir [5].


Telomeraz, kanser türlerinin çoğunda ve ayrıca kanser kökü veya kök benzeri hücrelerde ifade edildiği için kansere karşı etkili terapötiklerin geliştirilmesinde başlıca hedef olmuştur. Anti-telomeraz terapötiklerinin temel amacı, normal hücreler üzerindeki etkileri en aza indirirken kanser hücrelerinde seçici olarak apoptozu ve hücre ölümünü indüklemektir. Aşılar, antisens oligonükleotidler ve hTERT veya hTR'yi hedefleyen küçük moleküllü inhibitörlerin geliştirilmesi yoluyla bu amaca ulaşmak için çok sayıda yaklaşım benimsenmiştir. Çeşitli anti-telomeraz ajanları (imetelstat ve aşılar) halihazırda klinik deneylerin farklı aşamalarından geçmektedir ancak imetelstat, klinik deneylerde kapsamlı bir şekilde değerlendirilen tek anti-telomeraz bileşiğidir [5].


Anti-telomeraza yönelik tedavi için önemli bir zorluk, hücre ölümünü indüklemek için yeterli telomer uzunluğu yıpranmasını gözlemlemek için gereken uzun gecikme süresidir. Telomer kısalması, belirgin hale gelmesi için bir dizi hücre bölünmesi döngüsü gerektirir ve terapötik olarak ilgili tümör azaltma etkilerini indüklemek için tedavinin aylarca sürekli olarak verilmesi gerekebilir [5].


Kanser tedavisinde yeni hedefli müdahaleler gereklidir ve telomeraz inhibisyonu, kanser tedavisi için umut verici bir strateji olmaya devam etmektedir.



Kaynakça

  1. Johnson, J. E., & Broccoli, D. (2007). Structure and Function of the Telomere. In Apoptosis, Senescence, and Cancer (pp. 125-144). Humana Press.

  2. https://www.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-material/dna-replication/a/telomeres-telomerasesitesinden 17 Kasım tarihinde esinlenilmiştir.

  3. https://www.yourgenome.org/facts/what-is-a-telomeresitesinden 17 Kasım tarihinde esinlenilmiştir.

  4. Yadav, P. S., & Wakil, A. M. (2019). Telomerase Structure and Function, Activity and Its Regulation with Emerging Methods of Measurement in Eukaryotes. In Telomerase and non-Telomerase Mechanisms of Telomere Maintenance. IntechOpen.

  5. Jafri, M. A., Ansari, S. A., Alqahtani, M. H., & Shay, J. W. (2016). Roles of telomeres and telomerase in cancer, and advances in telomerase-targeted therapies. Genome medicine, 8(1), 69.

  6. https://tr.wikipedia.org/wiki/Telomeraz” sitesinden 17 kasım tarihinde alıntılanmıştır.


35 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör