Amyotrofik lateral skleroz (ALS) bir motor nöron hastalığıdır. İlk olarak 1870'lerde Fransız doktor JeanMartin Charcot tarafından tanımlanmıştır. Birincil motor korteks, beyin sapı ve omurilikteki motor nöronların dejenerasyonu sonucu oluşur. ALS esas olarak 50 ila 70 yaş arasındaki hastaları etkilemektedir ve yaygın olarak Lou Gehrig hastalığı olarak bilinir ve adını ALS'den ölen ünlü beyzbol oyuncusu Lou Gehrig'den alır. ALS, başlangıcından sonra ortalama 5 yıllık bir ölüm oranına sahip olduğundan evrensel olarak ölümcül kabul edilir [1].
ALS'nin ilk semptomları o kadar hafif olabilir ki gözden kaçabilir: kas seğirmesi, kramp, tutukluk, halsizlik, istemsiz ani hareketler, titreme, bağırsakları veya mesaneyi kontrol edememe veya hareket edememe veya gözleri tamamen açamama gibi. Kol ve bacak kaslarındaki zayıflık ilerledikçe kas dokusu kaybolur (atrofi) ve kollar ve bacaklar daha ince görünmeye başlar. Konuşma bozulabilir ve daha sonra çiğneme ve yutma güçleşir. Bu bozukluğu olan kişiler güçlerini, yürümelerini, ellerini ve kollarını kullanma yetilerini kaybederler. Solunum sistemi kasları zayıfladığı için nefes almak zorlaşır. ALS'li çoğu insan solunum yetmezliğinden ölmektedir. Hastalık sürecinden ilk olarak üst motor nöronun mu yoksa alt motor nöronun mu etkilendiği konusunda çok sayıda tartışma yapılmıştır. Vakaların yaklaşık üçte ikisi uzuvlarda ve üçte biri bulbar kas grubunda başlar; sadece çok küçük bir yüzdesi solunum kaslarının tutulumu ile başlar. Ancak birçok hasta, hastalığın erken evrelerinde üst motor nöron belirtileri göstermez. Hastalığın erken evrelerinde hastalar sıklıkla zayıflıktan değil, sakarlıktan söz ederler [2].
Şekil 1. ALS varlığında sinir hücrelerinin gösterimi [3]
ALS'nin Farklı Türleri ve farklı ALS türlerinin farklı nedenleri vardır. Hastaların yaklaşık %5-10'unda hastalık kalıtsaldır; bu bireylerin %20'sinde SOD1 geninde, yaklaşık %2-5'inde TARDBP (TDP-43) geninin ve %2-4'te FUS/TLS geninde mutasyon vardır. Ancak ALS'li hastaların çoğunda belirgin bir aile öyküsü yoktur ve sporadik (kalıtsal olmayan) ALS'ye sahiptir. ALS'nin genetik temeli araştırılmaya devam etmektedir. Genlerdeki mutasyonlar, genellikle yanlış işlev gören proteinleri kodlar. Bunun hastalık sürecine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Genlerin ve anormal protein ürünlerinin tanımlanması, tedavi hedeflerinin belirlenmesine yardımcı olur [1].
1. Ailesel ALS
ALS'li kişilerin yaklaşık %10'u, kalıtsal bir genetik mutasyonun neden olduğu ailesel forma sahiptir. Ailesel ALS, tüm ALS vakalarının %5-10'unu oluşturur. Genetik neden, semptomların başladığı yaş ve hastalığın ilerlemesi ile ayırt edilen bir dizi farklı ailesel ALS türü vardır. ALS1-10 olarak sınıflandırılırlar. Araştırmacılar, ALS tip 1, 2, 4 ve 8'e neden olan genetik mutasyonları tanımladılar.
2. Sporadik ALS
Ortalama başlangıç yaşı 60’tır. İnce parmak hareketlerinde bozulma, güçsüzlük ve el kaslarının zayıflaması ile başlar. Daha sonra alt ekstremitelere, enseye, dile, farenkse ve gırtlağa yayılır. Hücre gövdelerinde ve proksimal aksonlarda nörofilamentöz birikim, sporadik ve ailesel ALS vakalarının ortak bir özelliğidir. Geçen yüzyılda tıpta yaşanan teknik gelişmelere rağmen, sporadik ALS tanısı çoğunlukla klinik semptom ve bulguların (yani kombine üst motor nöron ve alt motor nöron dejenerasyonunu düşündüren belirtiler ve nörodejeneratif bir bozuklukla uyumlu hastalık ilerlemesinin) yorumlanmasına dayanır [1].
Tedavilerin İlerlemesi
Son yıllarda, ALS'nin genetiği, patolojisi ve moleküler mekanizmasındaki araştırmalara dayalı olarak geliştirilen yeni hedefler ve stratejiler, ortaya çıkan ALS terapötik müdahaleleri olarak kullanılmıştır. İlaç tedavisi, gen tedavisi, immünoterapi ve kök hücre-ekzozom tedavisi dahil olmak üzere klinik öncesi veya erken klinik gelişimde ortaya çıkan bazı ALS tedavileri mevcuttur. Her bir yöntemin geliştirilmesi gereken yönleri ve aşılması gereken zorlukları vardır.
İlaç tedavilerinde daha ileri çalışmalar, anti-oksidasyon ve anti-inflamatuar özelliklere sahip, bağışıklık sisteminin düzenlenmesini ve redoks bozukluklarını hedefleyen klinik ilaçların geliştirilmesini amaçlamalıdır.
Gen tedavisinde genom düzenleme teknolojisi hala birçok zorluğu beraberinde getirmekte ve in vivo ve in vitro daha ileri deneylerle etkinliğini doğrulamak zorunludur.
İmmünoterapi çalışmalarında saflaştırılmış antikorları doğrudan hedef organizmaya enjekte ederek terapötik etkiyi elde etmeye çalışan aşılama gibi aktif immünoterapinin yanı sıra pasif immünoterapiye odaklanmak gerekebilir.
Kök hücre tedavisi büyük beklentiler uyandırmasına rağmen, ilgili moleküler mekanizmalar hakkında hala sınırlı bilgi bulunmaktadır [4].
Spastisite: beyin, omurilik veya motor sinirlerdeki hasarla ilişkilidir.
Dipeptid tekrar (DPR) proteinleri: hücreler için toksik proteinlerdir.
KAYNAKÇA
[1] Machtoub, L., & Kasugai, Y. (2016). Amyotrophic Lateral Sclerosis: Advances and Perspectives of Neuronanomedicine.
[2] Hardiman, O., Al-Chalabi, A., Chio, A., Corr, E. M., Logroscino, G., Robberecht, W., ... & Van Den Berg, L. H. (2017). Amyotrophic lateral sclerosis. Nature reviews Disease primers, 3(1), 1-19.
[3] ALS (Amyotrofik Lateral Skleroz) Hastalığı Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Korunma Yolları ve Tedavisi. Y. Saygın. Erişim Adresi: https://bilgihanem.com/als-amyotrofik-lateral-skleroz-hastaligi-nedir/
[4] Yang, X., Ji, Y., Wang, W., Zhang, L., Chen, Z., Yu, M., ... & Sun, H. (2021). Amyotrophic lateral sclerosis: molecular mechanisms, biomarkers, and therapeutic strategies. Antioxidants, 10(7), 1012.